Физиология печени и анестезия

Печень является самым крупным органом тела: вес ее у взрослого человека составляет 1500-1600 г. Печень выполняет множество сложных и взаимо­связанных функций. Вследствие большого функ­ционального резерва клинически значимая дис­функция печени после анестезии и операции воз­никает редко — в основном при сопутствующих заболеваниях печени, а также при идиосинкразии к галогеносодержащим ингаляционным ансстетикам. В этой главе обсуждается физиология печени, лабораторное исследование ее функции, а также влияние анестезии на функцию печени.

Функциональная анатомия

С точки зрения классической анатомии печень разделяется на правую и левую долю серповидной связкой. Правая доля крупнее, на ее задненижней поверхности выделяют две дополнительные ма­ленькие доли — хвостатую и квадратную. С точки зрения хирургической анатомии деление печени осуществляется в соответствии с ее кровоснабже­нием. Согласно этому подходу, граница между пра­вой и левой долей определяется местом бифурка­ции печеночной артерии и воротной вены (ворота печени), серповидная связка разделяет левую долю на медиальный и латеральный сегменты, а всего в печени выделяют восемь сегментов.

Печень состоит из 50 000-100 000 отдельных анатомических единиц, называемых дольками. Дольки построены из печеночных пластинок («балок»), радиально расположенных вокруг централь­ной вены (рис. 34-1). Печеночные пластинки состо­ят из гепатоцитов. Каждую дольку окружает от че­тырех до пяти портальных трактов. В портальных трактах проходят печеночные артериолы, порталь­ные венулы, желчные канальцы, лимфатические сосуды и нервы. Ацинус, в отличие от дольки, явля­ется функциональной единицей печени. В середине ацинуса находится портальный тракт, на перифе­рии его расположены центральные вены. Клетки, прилежащие к портальному тракту (зона 1), хоро­шо оксигенируются, а клетки, расположенные вблизи центральных вен (зона 3), получают мень­шее количество кислорода и поэтому более чувствительны к гипоксии.

Кровь из печеночных артериол и портальных венул смешивается в синусоидах, которые располага­ются между печеночными пластинками и выполня­ют роль капилляров. Синусоиды выстланы эндотелиальными клетками и макрофагами (синоним: клетки Купфера). Между синусоидами и гепатоцитами располагается пространство Диссе. Отток крови от печеночных долек осуществляется по центральным венам, которые, сливаясь, формиру­ют печеночные вены (правую, среднюю и левую), впадающие в нижнюю полую вену (рис. 34-2). От­ток венозной крови от хвостатой доли осуществля­ется по отдельным венам.

Желчные канальцы начинаются между гепатоцитами в пределах каждой пластинки и, соединя­ясь, образуют желчные протоки. В пластинках формируется также обширная сеть лимфатических протоков, которые непосредственно сообщаются с пространством Диссе.

Иннервация печени осуществляется симпатиче­скими (Т6-Т11) и парасимпатическими нервными волокнами (правый и левый блуждающие нервы), а также волокнами, отходящими от правого диафраг-мального нерва. Некоторые вегетативные волокна до образования печеночного сплетения вначале пе­реключаются на нейронах чревного сплетения, в то время как другие достигают печени в составе внут­ренностных нервов и ветвей блуждающего нерва. Большинство чувствительных афферентных воло­кон проходит в составе симпатических нервов.

Сосудистые функции печени

Регуляция печеночного кровотока

В норме печеночный кровоток у взрослых составляет около 1500 мл/мин; 25-30% его обеспечи­вается печеночной артерией и 70-75% — воротной веной (рис. 34-2). Потребность печени в кислороде на 45-50% удовлетворяет печеночная артерия, на оставшиеся 50-55% воротная вена. Давление в печеночной артерии равно системному АД, в то время как давление в воротной вене < 10 мм рт. ст. Насыщение гемоглобина кислородом в крови во­ротной вены составляет 85%. Общий печеночный кровоток (печеночная артерия + воротная вена) со­ставляет 25-30% сердечного выброса. Кровоток в печеночной артерии зависит от постпрандиальных метаболических потребностей, т.е. ауторегулируется (постпрандиальный период — это период после приема пищи — прим. пер.). Кровоток в воротной вене зависит от кровотока в ЖКТ и селезен­ке. Хотя ауторегуляция кровотока в печеночной ар­терии может не играть значимой роли во время голодания, существует взаимосвязанный, хотя и несколько ограниченный механизм регуляции, так что снижение кровотока в одной системе (печеноч­ной артерии или воротной вене) приводит к ком­пенсаторному увеличению в другой.

В стенке печеночной артерии расположены А1-ад­репорецепторы (их стимуляция вызывает вазоконстрикцию), а также В2-адренорецепторы и дофаминергические (D1) рецепторы (их стимуляция вызывает вазодилатацию). В стенке воротной вены имеются только А1-адренорецепторы и D1-рецепторы. Актива­ция симпатической нервной системы вызывает спазм печеночной артерии и брыжеечных сосудов, что при­водит к снижению печеночного кровотока.

Емкостная функция

Низкое сопротивление в печеночных синусои­дах позволяет обеспечить относительно большой кровоток через воротную вену, хотя давление в ней невысоко (7-10 мм рт. ст.). Следовательно, неболь­шие изменения тонуса и давления в печеночных ве­нах оказывают значительное влияние на объем кро­ви в печени, что позволяет ей выполнять функцию резервуара крови.

В норме объем крови в печени составляет 450 мл (почти 10% ОЦК). При кровотечении давление в печеночной вене снижается, что вызывает перемещение крови из печеночных вен и синусоидов в центральное венозное русло и позволяет увеличить ОЦК на 300 мл. Повышение ЦВД при застойной сердечной недостаточности передается на печеночные вены и влечет за собой скопление крови в пе­чени. Таким образом, ценой венозного застоя в печени из кровотока может удаляться до 1 л крови.

Кровоснабжение печени

 

Детоксикационная функция

Клетки Купфера, выстилающие стенки синусоидов, являются частью системы мононуклеарных фагоцитов (устаревшее название — ретикулоэндотелиальная система). Клетки Купфера обладают способностью к фагоцитозу, переработке антиге­нов (что является одной из фаз иммунного ответа), а также к образованию различных белков, ферментов, цитокинов и других медиаторов. Благодаря фагоцитарной активности клетки Купфера удаляют кишечные бактерии и нейтрализуют эндотоксины, поступившие в кровь из кишечника. Остатки разрушенных клеток, вирусы, белки и различные частицы, находящиеся в крови, также подвергаются фагоцитозу.

Метаболические функции печени

Благодаря большому количеству ферментных систем печень играет ключевую роль в метаболизме углеводов, жиров, белков и других веществ (рис. 31-3).

Метаболизм углеводов

Конечными продуктами расщепления углеводов, поступающих в организм человека, являются глюкоза, фруктоза и галактоза, В печени фруктоза и галактоза превращаются в глюкозу, поэтому мета­болизм глюкозы является общим конечным путем метаболизма всех углеводов.

Во всех клетках энергия запасается в виде АТФ, который образуется в ходе анаэробного (гликолиз) или аэробного (цикл лимонной кислоты) расщепления глюкозы. В печени и жировой ткани расщепление глюкозы может также происходить по пентозофосфатному пути, что позволяет не только получить энергию, но и выработать кофактор, играющий важную роль в синтезе жирных кислот. Глюкоза, поступающая в кровь после еды, запасается в организме в форме гликогена. Если депо гликогена насыщены, то поступающая глюкоза превра­щается в жир. Гликоген является легкодоступным источником глюкозы. Необходимость превраще­ния глюкозы в гликоген при запасании энергетиче­ского материала обусловлена тем, что накопление легко растворимой глюкозы в клетках могло бы привести к осмотическому шоку с последующим разрушением клеточной мембраны. Нераствори­мый гликоген осмотически неактивен. Только пе­чень и, в меньшей степени, скелетные мышцы спо­собны запасать значительное количество гликоге­на. Инсулин потенциирует синтез гликогена, тогда как адреналин и глюкагон, напротив, способствуют гликогенолизу. Поскольку в печени содержится около 70 г гликогена, а потребление глюкозы составляет в среднем 150 г/сут, запасы гликогена истощаются через 24 ч голодания. Чтобы обеспечить непрерывное снабжение органов и тканей глюкозой после 24 ч голодания, необходим синтез глюкозы de novo (глюконеогенез).

Основные пути метаболизма в печени

Рис. 34-3. Основные пути метаболизма в печени. Хотя небольшое количество АТФ образуется в результате промежу­точных реакций, подавляющее большинство молекул АТФ синтезируется путем окислительного фосфорилирования восстановленных форм никотинамидаденинадинуклеотида (НАД) и никотинамидаденинадинуклеотидфосфата

Печень обладает уникальной способностью вы­рабатывать большое количество глюкозы из молоч­ной и пировиноградной кислоты, аминокислот (в основном из аланина) и глицерола (образуемого в ходе метаболизма жиров). Нормальная концентрация глюкозы в крови поддерживается за счет глюконеогенеза в печени. Глюкокортикоиды, катехоламины, глюкагон и тиреоидные гормоны потенциируют глюконеогенез, в то время как инсулин, напротив, ингибирует.

Метаболизм жиров

При насыщении депо углеводов избыток поступающих с пищей жиров (и белков) превращается в печени в жиры. Образующиеся жирные кислоты могут немедленно использоваться в качестве источника энергии или откладываться в жировой ткани или печени. В качестве источника энергии почти все клетки организма непосредственно утилизируют жирные кислоты, образующиеся из жиров пищи или синтезируемые в ходе промежуточного метабо­лизма углеводов и белков. Исключением являются эритроциты и мозговое вещество почки, где может утилизироваться только глюкоза. Нейроны в каче­стве источника энергии в обычных условиях исполь­зуют только глюкозу, но через несколько дней голо­дания могут переключаться на жирные кислоты.

Жирные кислоты, образующиеся из жиров, вна­чале окисляются до ацетилкоэнзима А (ацетил-KoA), который, в свою очередь, окисляется в цикле лимонной кислоты с образованием АТФ. Печень обладает высокой способностью к окислению жир­ных кислот, в результате чего из избытка ацетил-KoA образуется ацетоацетат. Ацетоацетат, высво­бождаемый гепатоцитами, служит альтернативным и легкодоступным (ацетоацетат быстро превраща­ется в ацетил-КоА) циркулирующим в крови энер­гетическим субстратом для других видов клеток. Глюкагон усиливает окисление жирных кислот, а инсулин ингибирует его.

Ацетил-КоА, кроме того, используется печенью для образования холестерина и фосфолипидов, не­обходимых для синтеза клеточных мембран во всем организме. Синтезируемые в печени липопротеины имеют важное значение для транспорта липидов в крови.

Метаболизм белков

Печень играет ключевую роль в метаболизме белков. Если печень прекращает участвовать в ме­таболизме белков, то через несколько дней наступа­ет смерть. Метаболизм белков осуществляется в не­сколько последовательных этапов:

  1. дезаминирование аминокислот;
  2. образование мочевины (для элиминации аммиака, образующегося при дезаминировании аминокислот);
  3. взаимопревращения между заменимыми аминокислотами;
  4. синтез белков плазмы.

Дезаминирование необходимо для превращения избытка аминокислот в углеводы и жиры. В ходе ферментативных процессов (чаще всего трансами-нирование) аминокислоты превращаются в соответ­ствующие кетокислоты, а в качестве побочного про­дукта реакции образуется аммиак. Дезаминирова­ние аланина весьма важно для глюконеогенеза в печени. Хотя дезаминирование может происхо­дить в почках (в основном это касается глутамина), основным местом дезаминирования в организме является печень. За исключением ами­нокислот, имеющих разветвленный радикал (лей­цин, изолейцин и валин), в печени подвергаются дезаминированию почти все аминокислоты, посту­пающие в организм с белками пищи. Аминокислоты с разветвленным радикалом подвергаются метабо­лизму преимущественно в скелетных мышцах.

Аммиак, образующийся при дезаминировании аминокислот (а также вырабатывающийся под дей­ствием бактерий толстого кишечника и всасываю­щийся в кровь через стенку кишки), обладает высо­кой цитотоксичностью. В ходе нескольких последо­вательных реакций, проходящих в печени под действием ферментов, к двум молекулам аммиака присоединяется одна молекула СО2, в результате чего образуется мочевина. Образовавшаяся моче­вина легко диффундирует из печени и затем выде­ляется через почки.

Трансаминирование соответствующих кетокислот в печени приводит к образованию заменимых аминокислот и компенсирует их недостаток в пище­вом рационе. Незаменимые аминокислоты в соответ­ствии со своим названием не синтезируются посред­ством этого механизма и должны поступать извне.

Почти все белки плазмы, за исключением иммуноглобулинов, образуются в печени. В количест­венном отношении наиболее важными из этих белков являются альбумин и факторы свертывания. Альбумин обеспечивает поддержание нормального онкотического давления плазмы, а также является главным белком, осуществляющим связывание и транспорт гормонов и лекарственных препаратов. Следовательно, изменение концентрации альбуми­на оказывает влияние на концентрацию фармако­логически активной, несвязанной фракции многих лекарственных препаратов.

Все факторы свертывания, за исключением фак­тора VIII и фактора фон Виллебранда, образуются в печени. Витамин К является необходимым кофак­тором для синтеза протромбина (фактор II) и фак­торов VІІ, IX и X. В печени синтезируется холинэстераза плазмы (синоним: псевдохолинэстераза) — фермент, который гидролизует эфиры, в том числе некоторые местные анестетики и сукцинилхолин. Другие важные белки, образующиеся в печени, вклю­чают ингибиторы протеаз (антитромбин III, А2-антиплазмин и А1-антитрипсин), транспортные белки (трансферрин, гаптоглобин и церулоплазмин), бел­ки системы комплемента, А1-гликопротеин, С-реактивный белок и сывороточный амилоид типа А.

Метаболизм лекарственных препаратов

Многие экзогенные вещества, включая боль­шинство лекарственных препаратов, подвергаются биотрансформации в печени. В ходе реакций биотрансформации эти вещества либо инактивируются, либо становятся более водорастворимыми и затем легко выводятся из организма с желчью или мочой. Биотрансформацию различных веществ в печени подразделяют на реакции I и II фазы. Реакции I фазы протекают под действием оксидаз широкого спектра или ферментных систем цитохрома Р-450 и представляют собой окисление, восстановление, дезаминирование, присоединение сульфоксидрадикала, деалкилирование и метилирование. Напри­мер, инактивация барбитуратов и бензодиазепинов происходит благодаря реакциям I фазы. Реакции II фазы, которые в отдельных случаях могут следо­вать за реакциями I фазы, представляют собой конъюгацию (связывание) вещества с глюкуроновой ки­слотой, серной кислотой, таурином или глицином. Образовавшиеся в результате конъюгации соеди­нения легко выводятся с мочой или желчью.

Активность некоторых ферментных систем (на­пример, цитохрома Р-450) повышается под дейст­вием ряда лекарственных препаратов (так называе­мая индукция ферментов). Этанол, барбитураты, кетамин и, возможно, бензодиазепины (например, диазепам) усиливают синтез ферментов, которые обеспечивают метаболизм этих лекарственных пре­паратов. Этот феномен может привести к толерант­ности по отношению к указанным препаратам. Бо­лее того, индукция ферментов часто провоцирует толерантность к другим лекарственным препара­там, которые подвергаются метаболизму теми же ферментами (перекрестная толерантность). На­против, некоторые препараты (например, циметидин, хлорамфеникол), снижая активность фермен­тов, способствуют увеличению продолжительно­сти действия других препаратов.

В некоторых случаях продукты реакции I фазы могут проявлять повышенную активность или даже оказывать токсическое действие. Представляется, что такие реакции являются важным аспектом токсического действия ацетаминофена, изониазида и, возможно, галотана (см. ниже).

Метаболизм некоторых препаратов (например, лидокаин, морфин, верапамил, лабеталол, пропранолол) весьма сильно зависит от печеночного кровотока. Эти препараты характеризуются очень высо­кой степенью печеночной экстракции из кровотока. Поэтому снижение их метаболического клиренса скорее указывает на снижение печеночного кровото­ка, а не на гепатоцеллюлярную дисфункцию.

Другие метаболические функции

Печень играет важную роль в метаболизме гор­монов, витаминов и минеральных веществ. Функ­ция щитовидной железы зависит от образования в печени из тироксина (T4) более активного трийодтиронина (T3). Метаболизм тиреоидных гормонов происходит преимущественно в печени. Печень яв­ляется основным местом метаболической деградации инсулина, стероидных гормонов (эстроген, альдостерон, кортизол), глюкагона и антидиурети­ческого гормона. Гепатоциты являются основным местом накопления витаминов A, B12, E и D. Нако­нец, в печени образуется трансферрин и гаптоглобин, играющие важную роль в метаболизме железа, а также церулоплазмин, необходимый для метабо­лизма меди.

Образование и экскреция желчи

Желчь играет важную роль во всасывании жи­ров и экскреции билирубина, холестерина и многих лекарственных препаратов. Гепатоциты в каждой дольке печени постоянно выделяют в желчные ка­нальцы жидкость, содержащую желчные соли, хо­лестерин, фосфолипиды, конъюгированный били-рубип и другие вещества. В образовании желчи за­действован ряд механизмов:

  1. осмотическая фильтрация, обусловленная секрецией желчных со­лей в канальцах (фракция желчи, зависимая от желчных солей);
  2. транспорт ионов, опосредован­ный Na+-K+ зависимой АТФ-азой (фракция, неза­висимая от желчных солей);
  3. опосредованный секретином транспорт натрия и бикарбоната в желчных протоках.

В результате слияния желчных протоков всех печеночных долек образуется общий желчный проток (рис. 34-4). Регуляция оттока желчи из общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку осуществляется сфинктером Одди. Желчный пу­зырь сообщается с общим желчным протоком через пузырный проток и служит резервуаром желчи. Сгущение желчи в желчном пузыре происходит в перерывах между приемами пищи в результате активного транспорта натрия и пассивной реабсорбции воды. Холецистокинин — гормон, выделяе­мый слизистой тонкой кишки в ответ на поступле­ние жиров и белков, вызывает сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, что приво­дит к поступлению желчи в тонкий кишечник.

желчные пути схема

Желчные кислоты и всасывание жиров

Желчные кислоты, вырабатываемые гепатоци-тами из холестерина, необходимы для эмульсификации нерастворимых компонентов желчи, а также для обеспечения всасывания липидов в кишечнике. Холестерин элиминируется из организма главным образом с желчью (после метаболического превра­щения в желчные кислоты). Соли двух наиболее значимых желчных кислот — холевой и хенодезоксихолевой — конъюгируются с глицином и таурином, после чего секретируются с желчью. Наруше­ние образования или секреции солей желчи пре­пятствует нормальному всасыванию жиров и жи­рорастворимых витаминов (A, D, E и К). Поскольку в норме запасы витамина К в организме довольно ограничены, дефицит витамина К может развиться уже через несколько дней. Дефицит витамина К приводит к коагулопатии вследствие нарушения синтеза протромбина и факторов свертывания VII, IX и X.

Экскреция билирубина

Билирубин является конечным продуктом ме­таболизма гемоглобина. Он образуется в результа­те расщепления гема в клетках системы мононукле-арных фагоцитов (макрофагах) печени. Гораздо меньшее количество билирубина образуется в ре­зультате расщепления миоглобина и ферментов ци-тохрома. На первом этапе гемоглобин под действием оксигеназы гема расщепляется на биливердин, СО и железо, после чего биливердин-редуктаза превра­щает биливердин в билирубин. Билирубин посту­пает в кровь, где быстро связывается с альбумином. Поглощение билирубина печенью из кровотока происходит пассивно, но связывание с внутрикле­точными белками иммобилизует его внутри гепатоцитов. Внутри гепатоцитов билирубин вначале конъюгируется (преимущественно с глюкуроновой кислотой), а затем подвергается активной секреции в желчных канальцах. Небольшая часть конъюгированного билирубина реабсорбируется в кровь. Половина поступающего в ЖКТ билирубина под действием флоры толстой кишки превращается в уробилиноген. Небольшое количество этого ве­щества всасывается в кишечнике с тем, чтобы выде­литься с желчью (энтерогепатическая циркуля­ция). Незначительное количество уробилиногена выделяется с мочой.

Лабораторная оценка функции печени

К сожалению, чувствительность и специфич­ность большинства применяемых лабораторных тестов функции печени не очень высока. Например, концентрация аминотрансфераз сыворотки в боль­шей степени отражает целостность гепатоцитов, чем функцию печени. Только два стандартных теста позволяют оценить синтетическую функцию печени: концентрация альбумина сыворотки и протромбиновое время (ПВ). При циррозе вследствие большого функционального резерва печени лабора­торное исследование может выявить лишь незначи­тельные отклонения или вообще не обнаружить их.

Ни один тест не отражает всех функций печени. Каждый тест характеризует какую-либо одну функцию печени, так что для получения полной картины необходимо оценить несколько парамет­ров и соотнести их с клиническими данными.

На основании данных лабораторного исследова­ния заболевания печени часто подразделяют на по­ражения паренхимы и обструкцию желчных путей (табл. 34-1). При обструкции желчных путей прежде всего нарушается экскреция желчи, тогда как при поражении паренхимы печени возникает генерали-зованное нарушение функции гепатоцитов.

Билирубин сыворотки

В норме концентрация общего билирубина сыворотки (конъюгированный + неконъюгированный) не превышает 15 мг/л (25 мкмоль/л) и отра­жает баланс между образованием и экскрецией желчи. Явная желтуха возникает при увеличении концентрации общего билирубина > 30 мг/л. Конъюгированная гипербилирубинемия сопровождает­ся повышением концентрации уробилиногена в моче и возникает при дисфункции клеток печени, внутрипеченочном холестазе и обструкции внепеченочных желчных путей. Неконъюгированная ги­пербилирубинемия наблюдается при гемолизе, а также при врожденных или приобретенных дефек­тах конъюгации билирубина. Неконъюгированный билирубин, в отличие от конъюгированного, оказы­вает цитотоксическое воздействие.

 Аминотрансферазы (трансаминазы) сыворотки

Эти ферменты попадают в кровоток при повре­ждении или гибели гепатоцитов. Чаще всего опре­деляют концентрацию аспартатаминотрансферазы (AcAT) и аланинаминотрансферазы (АлАТ). В анг­лоязычной литературе для обозначения этих фер­ментов часто используют синонимы — сывороточная глутаминоксалоацетаттрансаминаза (СГОТ, SGOT) для AcAT и сывороточная глутаминопируваттрансаминаза (СГПТ, SGPT) для АлАТ. AcAT содер­жится во многих тканях, включая печень, сердце, скелетные мышцы и почки. АлАТ содержится глав­ным образом в печени и поэтому является более спе­цифическим маркером гепатоцеллюлярной дис­функции, чем AcAT. В норме концентрация AcAT и АлАТ составляет менее 35-45 ед/л. Период полувы­ведения этих ферментов составляет около 18 и 36 ч, соответственно. Умеренное повышение концентра­ции этих ферментов (< 300 ед/л) может возникать при холестазе и метастазах рака в печень. Абсолют­ная концентрация AcAT и АлАТ в крови плохо коррелирует с тяжестью поражения печени.

ТАБЛИЦА 34-1. Лабораторная оценка функции печени.

Параметр

 

Паренхиматозная (гепатоцеллюлярная) дисфункция

 

Обструкция желчных путей или внутрипеченочный холестаз

 

AcAT (SGOT)

 

От ↑ до ↑↑↑

 

 

АлАТ (SGPT)

 

От ↑ до ↑↑↑

 

 

Альбумин

 

От 0 до ↓↓↓

 

о

 

Протромби-новое время

 

От 0 до ↑↑↑

 

От 0 до ↑↑ 2

 

Билирубин

 

От 0 до ↑↑↑

 

От 0 до ↑↑↑

 

Щелочная фосфатаза

 

 

От ↑ до ↑↑↑

 

5-нуклеоти-даза

 

От 0 до ↑

 

От ↑ до ↑↑↑

 

Гамма-глу-тамилтрас-пептидаза

 

От 0 до ↑↑↑

 

——

 

1 Воспроизведено с изменениями из Witson JD et al. (editors): Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th ed. McGraw-Hill,1991

2 При лечении витамином К показатель обычно нормализу­ется

Пояснения: ↑ = повышение 0 = изменений нет ↓ = снижение

Щелочная фосфатаза сыворотки

Щелочная фосфатаза образуется в печени, кос­тях, тонкой кишке, почках, плаценте и выделяется с желчью. В большинстве лабораторий активность щелочной фосфатазы в норме составляет 45-125 ед/л. Обычно наибольшая фракция щелоч­ной фосфатазы происходит из костей, но при об­струкции желчных путей синтез щелочной фосфата­зы в печени увеличивается и возрастает печеночная фракция фермента в крови. Период полувыведения фермента составляет 7 суток. Умеренное повыше­ние уровня щелочной фосфатазы (не более чем в 2 раза) может наблюдаться при гепатоцеллюляр­ной дисфункции и метастазах рака в печень, в то время как значительное увеличение свидетельству­ет о внутрипеченочном холестазе или обструкции желчных путей.

Повышение уровня щелочной фосфатазы также наблюдается при беременности (глава 40) или забо­леваниях костей (болезнь Педжета, метастазы опу­холи в кости). Одновременное измерение концен­трации гамма-глутаминтранспептидазы сыворотки (норма: 10-40 ед/л) позволяет исключить внепече-ночный источник повышения щелочной фосфата­зы. Хотя этот фермент может высвобождаться по­мимо печени и из других органов (почки, сердце, легкие, поджелудочная железа, кишечник и пред­стательная железа), сочетание повышенной кон­центрации гаммаглутаминтранспептидазы и по­вышенной концентрации щелочной фосфатазы достоверно указывает на заболевание печени или желчных путей. Повышение активности гамма-глу­таминтранспептидазы сыворотки является наиболее чувствительным индикатором заболевания печени и желчных путей. У небеременных приемлемым аль­тернативным вариантом является исследование других ферментов — 5′-нуклеотидазы и лейцина-минопептидазы; в отличие от гамма-глутамин­транспептидазы, на поздних сроках беременности их концентрация увеличивается.

Альбумин сыворотки

В норме концентрация альбумина сыворотки составляет 35-55 г/л. Поскольку период полувыве­дения альбумина колеблется в пределах 2-3 недель, его концентрация в начальном периоде острого забо­левания печени может оставаться нормальной. Концентрация альбумина < 25 г/л свидетельствует о хроническом заболевании печени или неполноценном питании. Повышенные потери альбумина с мочой (нефротический синдром) или через ЖКТ (энтеропатия с потерей белка) также могут вызывать гипоальбуминемию.

Аммиак крови

Значительное повышение концентрации ам­миака в крови обычно указывает на нарушение син­теза мочевины в печени. Концентрация аммиака в крови в норме составляет 47-65 мкмоль/л (0,8-1,1 мг/л). Значительное повышение концен­трации аммиака свидетельствует о тяжелой гепатоцеллюлярной дисфункции. Корреляция между концентрацией аммиака в артериальной крови и выраженностью печеночной энцефалопатии носит весьма приблизительный характер.

Протромбиновое время (ПВ)

ПВ, в норме составляющее 11-14с (в зависимо­сти от контрольного показателя), свидетельству­ет об активности фибриногена, протромбина и факторов V, VII u X. Относительно короткий пери­од полувыведения фактора VII (4-6 ч) определяет высокую информативность ПВ для оценки синте­тической функции печени. Увеличение ПВ более чем на 3-4 с по сравнению с контролем считают зна­чимым. Это увеличение обычно соответствует меж­дународному нормализованному отношению (MHO) > 1,5. Поскольку для адекватного сверты­вания крови достаточно 20-30% нормальной ак­тивности факторов свертывания, увеличение ПВ в отсутствие дефицита витамина К свидетельствует о тяжелом поражении печени (дефицит витамина К является еще одной, помимо нарушения синтети­ческой функции печени, причиной увеличения ПВ). Если парентеральное введение витамина К не приводит к нормализации ПВ, то имеется тяжелое заболевание печени. Отметим, что для развития эф­фекта витамина К требуется 24 ч.

Влияние анестезии на функцию печени

Печеночный кровоток

Во время регионарной и общей анестезии пече­ночный кровоток снижается. Этот эффект опосре-дуют различные факторы, в том числе действие ане­стетиков, характер респираторной поддержки и тип операции.

Все ингаляционные анестетики снижают крово­ток в воротной вене. Самое значительное снижение вызывает галотан, наименее выраженное — изофлюран. Более того, изофлюран является единственным ингаляционным анестетиком, вызывающим выра­женную прямую артериальную вазодилатацию, что повышает кровоток в печеночной артерии. Тем не менее даже при использовании изофлюрана общий печеночный кровоток уменьшается, потому что снижение кровотока в воротной вене компенсирует любое увеличение кровотока в печеночной артерии. Все анестетики вызывают опосредованное сниже­ние печеночного кровотока, пропорциональное уменьшению среднего АД или сердечного выброса. Снижение сердечного выброса вызывает уменьше­ние печеночного кровотока в результате рефлек­торной активации симпатической нервной систе­мы, которая приводит к спазму брыжеечных артери­альных и венозных сосудов. Спинномозговая и эпи­дуральная анестезия (при адекватном восполнении ОЦК) вызывает снижение печеночного кровотока в основном за счет уменьшения АД, тогда как общая анестезия — вследствие снижения АД, сердечного выброса, а также симпатической активации.

Гемодинамические эффекты ИВЛ оказывают существенное влияние на печеночный кровоток. Принудительная ИВЛ с высоким средним давле­нием в дыхательных путях снижает венозный воз­врат к сердцу и сердечный выброс, что нарушает пе­ченочный кровоток. Снижение венозного возврата вызывает повышение давления в печеночных ве­нах, а снижение сердечного выброса приводит к уменьшению АД и повышению симпатического тонуса. Положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) потенциирует эти эффекты ИВЛ. Очевид­но, что самостоятельное дыхание имеет явное пре­имущество перед ИВЛ в отношении поддержания адекватного печеночного кровотока. Гипоксемия снижает печеночный кровоток в результате симпа­тической активации. Гипокапния, гиперкапния, ацидоз и алкалоз оказывают довольно непредска­зуемое влияние на печеночный кровоток, что объ­ясняется сложным взаимодействием прямых эф­фектов (увеличение кровотока при гиперкапнии и ацидозе и снижение при гипокапнии и алкалозе), вторичного влияния на симпатическую нервную систему (активация при гиперкапнии и ацидозе), способа дыхания (самостоятельное дыхание или принудительная ИВЛ) и действия анестетиков.

Хирургические манипуляции в области печени могут вызвать снижение печеночного кровотока на 60% от исходной величины. Хотя механизм этого явления не вполне ясен, наиболее вероятной при­чиной является повышение симпатической актив­ности, местные рефлексы и прямое сдавление сосу­дов системы воротной вены и печеночной артерии.

Печеночный кровоток снижают β-адреноблокаторы, α1-адреномиметики, блокаторы Н2-рецепто­ров и вазопрессин. Низкие дозы дофамина могут увеличивать печеночный кровоток.

Метаболические функции

Влияние различных анестетиков на промежу­точный метаболизм углеводов, жиров и белков в пе­чени остается еще недостаточно изученным. В от­вет на хирургическую травму и голодание развива­ется эндокринная стрессовая реакция, характери­зующаяся повышением уровня циркулирующих в крови катехоламинов, глюкагона и кортизола. Мобилизация углеводов приводит к гиперглике­мии, мобилизация белков — к отрицательному балансу азота. Эндокринную стрессовую реакцию можно подавить (по крайней мере частично) с по­мощью регионарной анестезии, глубокой общей анестезии, а также медикаментозной блокады сим­патической нервной системы.

Метаболизм лекарственных препаратов

Галотан оказывает прямое ингибирующее дей­ствие на метаболизм некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, варфарин и кетамин). С другой стороны, галотан и другие ингаляционные анестетики, снижая печеночный кровоток, могут оказывать и опосредованное влияние на фармако-кинетику некоторых лекарственных препаратов (фентанил, верапамил, пропранолол).

Образование и экскреция желчи

Достоверная информация о влиянии анестети­ков на образование и накопление желчи отсутству­ет. Все опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди и повышать давление в желчных путях (фен­танил > морфин> меперидин > буторфанол >налбуфин). Альфентанил оказывает аналогичное фентанилу, но менее продолжительное действие. Сле­довательно, введение опиоидов в/в может вызвать приступ желчной колики или привести к ложноположительному результату холангиографии. Мед­ленное дробное введение опиоидов снижает риск спазма сфинктера Одди. Галотан и, в меньшей сте­пени, энфлюран, снижают повышенное давление в желчных путях, обусловленное применением опиоидов. Налоксон и глюкагон (1-3 мг) также уст­раняют спазм сфинктера Одди, вызванный опиоидами.

Лабораторная оценка функции печени

У больных без сопутствующих заболеваний в послеоперационном периоде с помощью высоко­чувствительных тестов часто удается выявить лег­кую дисфункцию печени. Этот эффект обусловлен различными факторами, в том числе снижением пе­ченочного кровотока вследствие действия анесте­тиков и симпатической активации, а также самой операцией. Хирургические манипуляции в области печени часто вызывают небольшое повышение кон­центрации лактатдегидрогеназы и трансаминаз вне зависимости от применяемого анестетика и мето­дики анестезии.

Значительные отклонения, обнаруженные при лабораторном исследовании функции печени в по­слеоперационном периоде, могут быть обусловлены сопутствующим заболеванием печени или самим хи­рургическим вмешательством. Стойкие изменения функциональных печеночных тестов наблюдаются при вирусном гепатите (обычно трансфузионного характера), сепсисе, идиосинкразии к лекарствен­ным препаратам и хирургических осложнениях. Послеоперационная желтуха может быть обуслов­лена различными причинами (табл. 34-2), но чаще всего она возникает вследствие повышенного обра­зования билирубина при рассасывании большой гематомы или разрушении эритроцитов после пе­реливания крови. Тем не менее следует исключить все другие причины желтухи. Для точной диагно­стики необходимо проанализировать результаты предоперационного исследования функции пече­ни, а также оценить интра- и послеоперационные факторы риска (переливание крови, устойчивая ар­териальная гипотония или гипоксемия, примене­ние гепатотоксичиых лекарственных препаратов).

 

ТАБЛИЦА 34-2. Причины послеоперационной желтухи

Надпеченочная (повышенное образование билирубина)

  • Большие гематомы
  • Переливание крови
  • Разрушение старых эритроцитов
  • Отсроченные гемолитические реакции

Печеночная желтуха (гепатоцеллюлярная дисфункция)

  • Сопутствующее заболевание печени
  • Ишемическое или гипоксическое повреждение печени
  • Медикаментозное повреждение печени
  • Синдром Жильбера
  • Внутрипеченочный холестаз

Подпеченочная желтуха (обструкция желчных путей)

  • Послеоперационный холецистит
  • Послеоперационный панкреатит
  • Обтурация общего желчного протока камнем

Дисфункция печени, ассоциированная с галогенизированными анестетиками

Галотан, первый галогенизированный ингаля­ционный анестетик, был введен в клиническую практику в 1956 году, и уже вскоре после этого появились сообщения о первых случаях «галотанового гепатита». С тех пор как это осложнение получило широкую известность и его стали легко диагностировать, появились сообщения о гепатите, ассоции­рованном с использованием метоксифлюрана, энфлюрана и изофлюрана. Десфлюрановый гепатит не описан.

Существует ряд гипотез в отношении механиз­ма галотанового гепатита, в том числе образование гепатотоксичных промежуточных продуктов расще­пления галотана и иммунная гиперчувствителыгасть. У некоторых больных были обнаружены антитела, направленные против компонентов гепатоцитов. У крыс выявлена генетически детерминированная чувствительность к галотану; предполагается, что подобная восприимчивость может наблюдаться и у человека. В эксперименте па некоторых видах лабо­раторных животных обнаружено, что восстановле­ние галотана в условиях гипоксии может приво­дить к появлению гепатотоксичных промежуточ­ных продуктов. В других лабораторных моделях выявлено, что окисление галотана приводит к обра­зованию трифторуксусной кислоты, а трифтораце-тилирование тканевых белков может повреждать гепатоциты.

Диагноз галотанового гепатита устанавливают методом исключения. Необходимо исключить по­ражение печени вирусами гепатита А, В и С, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр и вируса­ми герпеса. Тяжесть может варьировать от бессим­птомного повышения концентрации сывороточных трансаминаз до молниеносного некроза печени. Частота легких форм галотанового гепатита у взрослых после второй экспозиции к галотану достигает 20%, в то время как частота летальных некрозов печени составляет приблизительно 1:35 000. В ходе эпидемиологических исследований выявлено несколько факторов риска этого синдрома: средний возраст, ожирение, женский пол и повтор­ное применение галотана (особенно в пределах28 су­ток). Дети подросткового возраста более устойчи­вы к этому осложнению, частота которого у них варьирует от 1:80 000 до 1:200 000.

Гепатиты после анестезии энфлюраном и изофлюраном возникают очень редко, частота составляет 1:300000-1:500000. Многие исследователи даже ставят под сомнении связь между гепатитами и этими анестетиками — особенно изофлюраном.

Случай из практики: коагулопатия при сопутствующем заболевании печени

Больной 52 лет, длительно употребляющий алко­голь, поступил для операции спленоренального шун­тирования после трех эпизодов массивного кровоте­чения из варикозно расширенных вен пищевода. Коагулограмма: протромбиновое время 17 с (контроль 12 с), частичное тромбопластиновое время 43 с (кон­троль 27 с), уровень тромбоцитов 75 000/мкл.

Какие факторы могут быть причиной повышенной кровоточивости в интра-и послеоперационном периоде?

Гемостаз после травмы или операции зависит от трех процессов:

  1. сосудистый спазм;
  2. образова­ние тромбоцитарной пробки (первичный гемостаз) и
  3. свертывание крови (вторичный гемостаз).

Пер­вые два процесса реализуются почти немедленно (секунды), тогда как последний действует несколь­ко отсроченно (минуты). Врожденные или приоб­ретенные нарушения гемостаза (синоним: геморра­гические диатезы) приводят к повышению крово­точивости и увеличению интраоперационной кровопотери.

Опишите механизмы первичного гемостаза

При повреждении кровеносных сосудов возни­кает локальный спазм, обусловленный высвобож­дением из тромбоцитов гуморальных факторов, а также развитием местных миогенных рефлексов. Помимо того, в сосудах среднего диаметра спазм может быть опосредован симпатической нервной системой. Когда циркулирующие тромбоциты вступают в контакт с поврежденным эндотелием, то в них происходит ряд изменений, приводящих к об­разованию тромбоцитарной пробки. Если повреж­дение стенки сосуда невелико, то тромбоцитарной пробки может оказаться достаточно для полной ос­тановки кровотечения. Напротив, при большом де­фекте сосудистой стенки для остановки кровотече­ния помимо тромбоцитарной пробки необходимо участие свертывающей системы крови.

Образование тромбоцитарной пробки происходит в три этапа:

  1. адгезия (приклеивание тромбо­цитов к субэндотелиальному коллагену;
  2. высвобождение гуморальных факторов из тромбоцитарных гранул;
  3. агрегация (склеивание тромбоцитов между собой).

Посредством специфических гликопротеиновых мембранных рецепторов циркули­рующие тромбоциты приклеиваются к субэндотелиальному коллагену в поврежденном сосуде. Взаимодействие тромбоцитов с эндотелием стаби­лизируется циркулирующим в крови белком, нося­щим название фактора фон Виллебранда (ФфВ). Фактор фон Виллебранда образует дополнитель­ные мостики между субэндотелиальным коллаге­ном и тромбоцитами при участии гликопротеина GPIb. Коллаген (а также адреналин и тромбин) ак­тивирует мембраносвязанные тромбоцитарные фосфолипазы А и С, что приводит к образованию тромбоксана A2 (TXA2) и дегрануляции тромбоци­тов, соответственно. Тромбоксан A2 является мощ­ным вазоконстриктором, потенциирующим агрега­цию тромбоцитов. В тромбоцитарных гранулах со­держится большое количество веществ, включая аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан A2, фактор V, ФфВ, фибриноген и фибронектин. Высвобожда­ясь, эти факторы привлекают дополнительные тромбоциты и активируют их. АДФ модифицирует гликопротеин тромбоцитарной мембраны (IIb/IIIa), что облегчает связывание фибриногена с активированными тромбоцитами.

Опишите механизмы свертывания крови

Свертывание крови (синоним: вторичный гемо­стаз) приводит к образованию сгустка фибрина, ко­торый связывается с тромбоцитарной пробкой и укрепляет ее. Существует два механизма (пути) об­разования фибрина, оба состоят в активации раство­ренных в плазме белков-предшественников факто­ров свертывания (табл. 34-3). Независимо от меха­низма, процесс свертывания в конечном счете за­вершается превращением фибриногена в фибрин. Внешний механизм свертывания запускается вы­свобождением из мембран поврежденных клеток тканевого липопротеина (тромбопластина). Пред­ставляется, что именно внешний механизм играет ведущую роль в свертывании крови у человека. Внутренний механизм свертывания (рис. 34-5) за­пускается при взаимодействии субэндотелиального коллагена с циркулирующим фактором Хагемана (XII), высокомолекулярным кининогеном (ВМКГ) и прекалликреином (ПК). Последние два вещества участвуют также в образовании брадикинина.

Тромбин играет ключевую роль в процессе свер­тывания, поскольку он не только активирует тром­боциты (см. выше), но также ускоряет превращение факторов V, VIII и XIII из неактивной формы в ак­тивную. В свою очередь, активированные тромбоциты значительно ускоряют превращение протромбина в тромбин. Тромбин превращает фиб­риноген в растворимые фибрин-мономеры, кото­рые полимеризуются на поверхности тромбоцитар­ной пробки. Для образования плотного, нераство­римого фибринового сгустка необходимо перекрестное связывание полимеров фибрина с по­мощью фактора XIII. Наконец, происходит ретрак­ция сгустка (требующая участия тромбоцитов), в результате чего из него удаляется жидкость, что позволяет полностью закрыть дефект сосуда.

ТАБЛИЦА34-3. Факторы свертывания

Фактор

 

Период полу­выведения, ч

 

I      Фибриноген

 

100

 

Il     Протромбин

 

80

 

III    Тканевой тромбопластин

 

 

IV    Кальций

 

 

V     Проакцелерин

 

18

 

VII   Проконвертин

 

6

 

VIII Антигемофильный фактор

 

10

 

IX    Фактор Кристмаса

 

24

 

X     Фактор Стюарта

 

50

 

Xl    РТА-фактор (синоним: плаз­менный предшественник тромбо­пластина)

 

25

 

XII   Фактор Хагемана

 

60

 

XIII Фибрин-стабилизирующий фактор

 

90

 

Почему в неповрежденных тканях кровь не сворачивается?

Процесс свертывания происходит только в по­врежденном участке благодаря его отграничению тромбоцитами pi поддержанию нормального кровотока в неповрежденных тканях. Эндотелий неповре­жденных сосудов вырабатывает простациклин (PGI2), который является мощным вазодилататором, ингибирующим агрегацию тромбоцитов и по­могающим ограничить первичный гемостаз повре­жденным участком. Поддержание адекватного кровотока имеет важное значение для удаления активи­рованных факторов свертывания, которые поглоща­ются клетками системы мононуклеарных фагоцитов (см. выше). В норме в плазме циркулируют многие ингибиторы свертывания, включая антитромбин III, протеины С и S, а также ингибитор тканевого пути свертывания. Антитромбин III соединяется с цирку­лирующими факторами свертывания (за исключением фактора VII) и инактивирует их. Протеин С специфически инактивирует факторы V и VIII. Гепарин оказывает свое антикоагулянтное действие, повышая активность антитромбина III. Протеин S повышает активность протеина С; дефицит любого из этих белков сопряжен с высоким риском тромбообразования. Ингибитор тканевого пути свертыва­ния подавляет активность фактора VII.

Схема свертывания крови

Рис. 34-5. Схема свертывания крови: внутренний и внешний механизмы BMK — высокомолекулярный кининоген

 

В чем состоит функция системы фибринолиза?

В норме система фибринолиза активируется од­новременно со свертывающей, а роль ее состоит в поддержании жидкого состояния крови вне поврежденного участка. Кроме того, система фибри­нолиза обеспечивает лизис сгустков после начала регенерации тканей. В процессе свертывания в cryсток встраивается большое количество плазминогена. Под действием тромбина и фрагментов факто­ра Хагемана из эндотелиальных клеток высвобож­дается тканевой активатор плазминогена (ТАП). ТАП превращает плазминоген в плазмин, который расщепляет фибрин, фибриноген и другие факторы свертывания. Урокиназа (вырабатываемая в поч­ках) и стрептокиназа (продукт жизнедеятельности бактерий) также являются мощными активаторами плазминогена. ТАП оказывает локальное действие, что обусловлено рядом причин:

  1. ТАП абсорбиру­ется на сгустке фибрина;
  2. ТАП более эффективно активирует плазминоген, расположенный в сгустке фибрина;
  3. свободный плазмин быстро нейтрализу­ется циркулирующим ингибитором — а2-антиплазмином.

Плазмин расщепляет фибрин и фибриноген на неактивные фрагменты — продукты деградации фибрина, которые конкурируют с фибриногеном за тромбин и обладают поэтому антикоагулянтными свойствами. Продукты деградации фибрина удаля­ются из организма системой мононуклеарных фа­гоцитов. Лекарственные препараты эпсилон-аминокапроновая кислота (ЭАКК) и транексамовая кислота препятствуют связыванию плазмина с фибрином. Эндотелиальные клетки вырабатыва­ют ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1), который является антагонистом ТАП.

Какие нарушения свертываемости наиболее вероятны у обсуждаемого больного?

При тяжелых заболеваниях печени часто разви­вается коагулопатия, причины которой включают:

  1. дефицит витамина К (нарушение всасывания или накопления);
  2. нарушение синтеза факторов свертывания крови в печени и
  3. секвестрация тромбоцитов в селезенке вследствие гиперспленизма.

При циррозе печени, кроме того, повышен риск кровотечения во многих тканях и органах (варикознo расширенные вены пищевода, гастрит, пептические язвы, геморрой), что часто требует многократ­ных гемотрансфузий. При тяжелых заболеваниях печени нарушается синтез ингибиторов факторов свертывания, а также способность удалять активи­рованные факторы свертывания и продукты расще­пления фибрина (нарушение функции клеток Купфера); в этом случае коагулопатия становится практически неотличимой от ДВС-синдрома.

Что такое диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС, ДВС-синдром)?

ёёЗапуск механизмов свертывания при ДВС-синдроме происходит либо в результате высвобождения эндогенного тканевого тромбопластина или тромбопластиноподобных веществ, либо вследст­вие активации фактора XII — прямой (под действи­ем эндотоксинов) или контактной (например, при искусственном кровообращении). В результате ак­тивации свертывания в сосудах микроциркуляторного русла откладывается фибрин, что вызывает потребление факторов свертывания, вторичный фибринолиз, тромбоцитопению и микроангиопатическую гемолитическую анемию. Следствием этих изменений является диффузная кровоточи­вость, а в некоторых случаях — тромбоэмболия. Ле­чение должно быть направлено на коррекцию ос­новного патологического процесса, являющегося пусковым механизмом ДВС-синдрома. Симптома­тическое лечение состоит в переливании факторов свертывания и тромбоцитов. Показания к примене­нию гепарина четко не установлены; он может ока­заться эффективным при тромбоэмболических ос­ложнениях.

Что такое первичный фибринолиз?

Этим термином обозначают геморрагический диатез, обусловленный неуправляемым фибринолизом без предшествующего свертывания крови. Причины: дефицит А2-антиплазмина, дефицит ИАП-1, нарушение клиренса ТАП. Нарушение клиренса ТАП часто возникает при тяжелом заболевании печени, а также в ангепатическую фазу трансплантации печени. Первичный фибринолиз может развиваться при раке предста­тельной железы. Первичный фибрино­лиз следует заподозрить при геморрагическом диа­тезе, протекающем с низкой концентрацией фибри­ногена плазмы и нормальными показателями свертываемости и уровня тромбоцитов (см. ниже). Лечение: переливание свежезамороженной плазмы или криопреципитата, иногда применяют ЭАКК или транексамовую кислоту.

Какие лабораторные исследования наиболее информативны для оценки свертывания крови (вторичного гемостаза)?

Для оценки системы свертывания определяют частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ) и концентрацию фибриногена в плазме (табл. 34-4). ЧТВ характеризует внутренний механизм сверты­вания (факторы I, II, V, VIII, IX, X, XI и XII). Время свертывания крови и активированное время свер­тывания (ABC) также отражают внутренний меха­низм свертывания. Напротив, ПВ характеризует внешний механизм свертывания (факто­ры I, II, V и VII). ТВ характеризует скорость превращения фибриногена в фибрин (факторы I и II). В норме концентрация фибриногена плазмы составляет 2-4 г/л (5,9-1,7 мкмоль/л). Поскольку гепарин влияет главным образом на внутренний путь свертывания, в малых дозах он вызывает толь­ко удлинение ЧТВ. Большие дозы гепарина увели­чивают также и ПВ. Варфарин, напротив, оказыва­ет действие преимущественно на витамин К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX и X), так что его малые дозы вызывают удлинение ПВ, а ЧТВ увеличивается только при назначении боль­ших доз. Активность плазмина in vivo можно оце­нить, измерив уровень циркулирующих в крови пептидов, образующихся при расщеплении фибри­на и фибриногена под действием плазмина, а имен­но продуктов деградации фибрина (ПДФ) и D-димеров. При первичном фибринолизе обычно повы­шен уровень ПДФ, в то время как уровень D-димеров нормален.

Какие лабораторные исследования наиболее информативны для оценки первичного гемостаза?

Для оценки первичного гемостаза чаще всего оп­ределяют содержание тромбоцитов в крови и время кровотечения. Как правило, время кровотечения не увеличивается, если содержание тромбоцитов больше 100 000/мкл (1 мкл = 1 мм3). В норме количество тром­боцитов составляет 150 000-450 000 /мкл. Первич­ный гемостаз считают нормальным, если функция тромбоцитов не нарушена и их содержание превышает 100 000/мкл. Если содержание тромбоцитов составляет 50 000-100 000/мкл, то патологическая кровоточивость развивается только при тяжелой травме или обширных хирургических вмешатель­ствах. Если содержание тромбоцитов < 50 000/мкл, то выраженная кровоточивость наблюдается даже при небольшой травме. При содержании тромбоци­тов ниже 20 000/мкл часто возникают спонтанные кровотечения.

Причины тромбоцитопении:

  1. сни­женное образование тромбоцитов в костном мозге;
  2. секвестрация тромбоцитов в селезенке;
  3. по­вышенное разрушение тромбоцитов.

Повышенное разрушение тромбоцитов может носить иммунный (иммунная тромбоцитопеническая пурпура) или неиммунный (тромбоцитопения при васкулитах или ДВС-синдроме) характер.

ТАБЛИЦА 34-4. Нарушения показателей сверты­ваемости при геморрагических диатезах

 

 

ПВ

ЧТВ

 

ТВ

 

Фибри­ноген

 

Тяжелое заболевание печени

 

­

 

­

 

H или ­-

 

H или —

 

ДВС-синдром

 

­

 

­

 

­

 

 

Дефицит витамина К

 

­­

 

­

 

H

 

H

 

Лечение варфарином

 

­­

 

­

 

H

 

H

 

Лечение гепарином

 

­

 

­­

 

­

 

H

 

Гемофилия

Дефицит фактора VIII Дефицит фактора IX

 

H H

 

­­

 

H H

 

H H

 

Дефицит фактора VII

 

­

 

H

 

H

 

H

 

Дефицит фактора XIII

 

H

 

H

 

H

 

H

 

H — норма

 

Удлинение времени кровотечения при нормаль­ном уровне тромбоцитов свидетельствует о нару­шении их функции. Хотя время кровотечения в некоторой степени зависит от применяемой методи­ки, его считают повышенным при значениях > 10 мин. Если время кровотечения > 15 мин, то очень высок риск значительного кровотечения в интра- или послеоперационном периоде. Для де­тальной оценки функции тромбоцитов применяют специальные методы исследования.

Каковы наиболее распространенные причины нарушения функции тромбоцитов?

Наиболее распространенной причиной наруше­ния функции тромбоцитов является угнетение об­разования тромбоксана A2 аспирином и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Аспирин необратимо ацетилирует циклооксигеназу, так что после его приема тромбоциты находятся в инактивированном состоянии все вре­мя своего существования в кровотоке — 7 суток. В отличие от аспирина, НПВС ингибируют циклооксигеназу только на 24 ч.

Что такое болезнь фон Виллебранда?

Болезнь фон Виллебранда является наиболее распространенным наследственным геморрагиче­ским диатезом (частота составляет 1:800—1:1000). Причины: снижение концентрации ФфВ в плазме (норма: 5-10 мг/л), выработка аномальной формы ФфВ. Большинство больных гетерозиготны по дефектному гену, поэтому у них отмечается относи­тельно умеренная кровоточивость, проявляющаяся клинически только при больших операциях, травмах, а также после приема аспирина и НПВС. ФфВ не только участвует в адгезии и агрегации тромбоцитов, но также служит переносчиком VIII фактора свертывания. В типичных случаях удлинено время кровотечения, снижена концентрация ФфВ в плазме и уменьшена активность VIII факто­ра свертывания. Приобретенные формы болезни фон Виллебранда встречаются при некоторых им­мунных нарушениях, а также при опухолях, абсор­бирующих на своей поверхности ФфВ. Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую форму болезни. Десмопрессин повышает концентрацию ФфВ в плазме при легкой форме болезни фон Виллеб­ранда и у здоровых людей. Десмопрессин назнача­ют в дозе 0,3 мкг/кг за 30 мин до операции. Если Десмопрессин неэффективен, то показано перели­вание криопреципитата или концентрата VIII фак­тора свертывания (эти препараты крови содержат большое количество ФфВ). Чтобы гарантировать адекватный хирургический гемостаз, криопреци-питат или концентрат VIII фактора следует перели­вать каждые 12 ч до операции и после нее в течение 2-4 сут. Высокая очистка и тепловая обработка концентратов VIII фактора снижают риск зараже­ния вирусными заболеваниями.

Какие другие наследственные геморрагические диатезы встречаются в анестезиологической практике?

Наиболее распространенным наследственным дефектом вторичного гемостаза является дефицит фактора VIII (гемофилия А). Это заболевание сцеплено с Х-хромосомой и встречается у мужчин с частотой 1:10 000. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна активности фактора VIII. Харак­терные клинические проявления включают гемартрозы, кровоизлияния в глубоколежащие ткани и гематурию. Эти симптомы развиваются при сниже­нии активности фактора VIII < 5%. Выявляют уд­линение ЧТВ, в то время как ПВ и время кровотече­ния нормальны. Диагноз верифицируют определе­нием активности VIII фактора в крови. Если концентрация фактора VIII > 30%, то в ходе опера­ции обычно не возникает повышенная кровоточи­вость, но большинство исследователей рекоменду­ет в предоперационном периоде повысить содержа­ние фактора VIII в крови до > 50%. В 1 мл СЗП содержится 1 единица активности VIII фактора, в 1 мл криопреципитата — 5-10 единиц, в 1 мл кон­центрата фактора VIII — около 40 единиц. Введе­ние фактора VIII в дозе 1 ед/кг повышает его концентрацию в плазме на 2%. Высокий риск за­ражения вирусными инфекциями послужил толч­ком к разработке и производству рекомбинантных и моноклональных очищенных концентратов фак­тора VIII, которые все шире внедряются в клиниче­скую практику. Препараты фактора VIII следует переливать 2 раза в сутки из-за относительно ко­роткого периода полувыведения (8-12 ч). В некоторых случаях применение десмопрессина позво­ляет в 2-3 раза повысить уровень фактора VIII. В качестве вспомогательного лечения можно на­значить ЭАКК или транексамовую кислоту.

Гемофилия В (синоним: болезнь Кристмаса) представляет собой наследственный дефицит фак­тора IX, сцепленный с Х-хромосомой. Клинически заболевание очень напоминает гемофилию А, но встречается гораздо реже (1:100 000 мужчин). Ди­агноз верифицируют измерением концентрации фактора IX в крови. В периоперационном периоде для поддержания активности фактора IX > 30% от нормы рекомендуется переливание СЗП. Произво­дятся рекомбинантные и моноклональные очищен­ные концентраты IX фактора, которые имеют пре­имущества перед СЗП (см. выше).

Дефицит XIII фактора встречается крайне ред­ко. Он характерен тем, что ЧТВ, ПВ, ТВ и время кровотечения не увеличены. Для подтверждения диагноза следует измерить уровень фактора XIII в крови. Поскольку для обеспечения гемостаза дос­таточно повысить активность фактора XIII в крови до 1% от нормы, однократное переливание СЗП яв­ляется адекватным методом лечения.

Позволяют ли нормальные данные лабораторных исследований исключить нарушение гемостаза?

Отсутствие отклонений при стандартном лабо­раторном исследовании гемостаза не позволяет полностью исключить геморрагический диатез. Некоторые дефекты гемостаза не обнаруживаются с помощью стандартных методик, для их выявле­ния необходимы более специализированные иссле­дования. На дефект гемостаза указывает повышен­ная кровоточивость после удаления зуба, во время родов, при небольших хирургических вмешатель­ствах и травмах, во время менструации. Геморраги­ческий диатез в семейном анамнезе позволяет запо­дозрить наследственное нарушение свертываемо­сти крови, но больные могут не указывать на эти заболевания у своих родственников, поскольку кровоточивость часто увеличена незначительно и остается незамеченной.

Дифференциальный диагноз нарушений гемо­стаза часто можно провести на основании клиниче­ской картины. При нарушениях первичного гемостаза кровотечения возникают сразу после травмы, носят поверхностный характер (кожа и слизистые) и достаточно легко останавливаются с помощью прижатия. При осмотре выявляют небольшие то­чечные кровоизлияния из капилляров дермы (петехии). При нарушении функции тромбоцитов, кроме того, выявляют кровоизлияния в подкожные ткани (экхимозы, кровоподтеки), источником ко­торых являются артериолы и венулы малого калиб­ра. Напротив, при нарушениях вторичного гемоста­за кровотечения развиваются спустя некоторое время после травмы, локализуются в глубоколежа­щих тканях (подкожная клетчатка, суставы, полос­ти тела, мышцы) и прижатием останавливаются со значительными затруднениями. При поверхност­ном расположении кровоизлияние можно пропальпировать (гематомы в подкожной клетчатке), а при глубоком оно может оставаться нераспознанным (забрюшинное пространство).

Вы можете оставить комментарий, или ссылку на Ваш сайт.

Оставить комментарий