Ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Общее понятие

N.B. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (синоним антихолинэстеразные средства)применяют главным образом для устранения действия недеполяризующих миорелаксантов.

Вместе с тем ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывают влияние и на те холинорецепторы, которые располагаются вне концевых пластинок скелетных мышц. Далее кратко описана фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы, рассмотрены механизмы подавления активности ацетилхолинэстеразы и клиническая фармакология наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы:

    • неостигмина;
    • эдрофония;
    • пиридостигмина;
    • физостигмина.

Фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы

Эффекты, обусловленные действием нейротрансмиттера ацетилхолина, называютсяхолинергическими, в то время как вызванные норадреналином (синоним «норэпинефрин») —адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинергических нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рисунок ниже). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат.

Синтез и и гидролиз ацетилхолина

Рисунок. Синтез и и гидролиз ацетилхолина

N.B. Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он высвобождается в окончаниях как пре-, так и постганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), некоторых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нервов, иннервирующих скелетные мышцы (рисунок ниже).

Парасимпатическая нервная система

Рисунок. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах

Холинергические рецепторы (холинорецепторы) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и никотину (рисунок выше). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называютсяникотиночувствительными холинорецепторами (н-холинорецепторы). Мускарин стимулирует холинорецепторы эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла; это мускариночувствительные холинорецепторы (м-холинорецепторы). Н-холинорецепторы блокируются недеполяризующими миорелаксантами, тогда как м-холинорецепторы — атропиноподобными м-холиноблокаторами. Хотя н- и м-холинорецепторы различаются в зависимости от чувствительности к некоторым агонистам (например, никотину и мускарину) и антагонистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (таблица ниже).

ТАБЛИЦА. Характеристика холинорецепторов

 

Н-холинорецепторы

М-холинорецепторы
Локализация Вегетативные ганглии
Симпатические ганглии
Парасимпатические ганглии
Скелетные мышцы
Железы
Слезные Слюнные Желудочные
Гладкие мышцы Бронхи ЖКТ Мочевой пузырь Кровеносные сосуды
Сердце
Синоатриальный узел
Атриовентрикулярный узел
Агонисты Ацетилхолин
Никотин
Ацетилхолин
Мускарин
Антагонисты Недеполяризующие миорелаксанты М-холиноблокаторы Атропин Скополамин Гликопирролат

N.B. Главная задача при устранении миорелаксации ингибиторами ацетилхолинэстеразы это максимальное усиление н-холинергической передачи без развития побочных м -холинергических эффектов.

Механизм действия

Нервно-мышечная передача зависит от взаимодействия ацетилхолина с н-холинорецепторами концевых пластинок скелетных мышц. Недеполяризующие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводимости происходит вследствие постепенной диффузии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благодаря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

N.B. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредованно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим мuорелаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используемые в анестезиологии, являются препаратами обратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатическое притяжение и водородные связи с эдрофониемустраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пиридостигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибиторов ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия используют также для диагностики и лечения миастении (myasthenia gravis).

Фосфорорганические соединения представляют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабильные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы), что пролонгирует действие сукцинилхолина.

Восстановление нервно-мышечной проводимости может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин является слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ингибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают мобилизацию и высвобождение ацетилхолина.

N.B. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксально потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинилхолина.

Последний феномен можно объяснить двумя причинами:

    1. усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количества ацетилхолина;
    2. подавлением активности псевдохолинэстеразы.

Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостигмин незначительно замедляет метаболизм мивакурия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостигмин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.

Молекулярная структура мускарина и никоти¬на

Рисунок. Молекулярная структура мускарина и никотина. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рисунок сверху)

Клиническая фармакология

Общие принципы

Увеличение количества ацетилхолина под действием ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (таблица ниже).

ТАБЛИЦА. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов

Системы органов Побочные эффекты
Система кровообращения Брадикардия, аритмии
Система дыхания Бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез
Головной мозг Диффузное возбуждение1
ЖКТ Спазм кишечника, усиленное слюноотделение
Система мочевыделения Повышенный тонус мочевого пузыря
Глаз Сужение зрачка
1Только при использовании физостигмина.

М-холинорецепторы в сердце. Стимуляция рецепторов синоатриального узла вызывает выраженную брадикардию, которая иногда приводит к остановке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.

М-холинорецепторы бронхов. Стимуляция рецепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.

Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер и, стимулируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.

М-холинорецепторы в ЖКТ. Стимуляция рецепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиление моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошноты, рвоты и недержания кала.

Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов.

Длительность действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы приблизительно одинакова. Элиминация обусловлена как метаболизмом в печени (25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %).

N.B. Таким образом, если наличие печеночной или почечной недостаточности пролонгирует действие недеполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэстеразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной реакции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне зависимости от дозы не позволяет быстро восстановить нервно-мышечную проводимость, если миорелаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановление нервно-мышечной проводимости (см. выше).

N.B. Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:

    • какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе;
    • эффект какого из недеполяризующих миорелаксантов предстоит устранить;
    • глубину нервно-мышечного блока.

Например, эдрофоний действует быстрее, чем неостигмин; высокие дозы неостигмина восстанавливают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов средней продолжительности действия устраняется быстрее эффекта миорелаксантов длительного действия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мышечный блок, когда при одиночном стимуле мышечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняются меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэстеразы и быстрее, чем при использовании миорелаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть утрачены при тяжелой дисфункции печени или почек (например, использование векурония при печеночной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного действия спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости до уровня, позволяющего применить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохранения остаточной миорелаксации в палате пробуждения.

Хотя скорость восстановления нервно-мышечной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхолинэстеразы, тем не менее большинство специалистов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы).

N.B. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обязательно назначают больным, которым вводили недеполяризующие миорелаксанты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеоперационном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.

Так же немаловажен мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаническая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > одиночный стимул. Так как стимуляция периферического нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтернативные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем.

N.B. Следовательно, восстановление нервно-мышечной проводимости можно считать полноценным при устойчивом тетаническом сокращении в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удержании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюдается, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.

Вы можете оставить комментарий, или ссылку на Ваш сайт.

Оставить комментарий