Опиоиды

  • Морфин
  • Фентанил

Механизм действия

Опиоиды связываются со специфическими рецеп­торами, которые широко представлены в ЦНС и в других органах (например, в ЖKT). Выделяют четыре главных типа опиатных рецепторов (см. таблицу): мю (μ, подтипы μ-1 и μ-2), каппа (х), дельта (δ)и сигма (σ).
ТАБЛИЦА Классификация опиатных рецепторов

Рецептор

Клинический эффект

Агонист

Мю Супраспинальная аналгезия (μ-1) Морфин
Депрессия дыхания (μ-2) Мет-энкефалин1
Физическая зависимость β-Эндорфин1
Мышечная ригидность
Каппа Седация Морфин
Спинальная аналгезия Нальбуфин Буторфанол
Динорфин1
Дельта Аналгезия Лей-энкефалин1
Изменение поведения β-Эндорфин1
Эпилептогенный
Сигма Дисфория Пентазоцин
Галлюцинации Налорфин
Стимуляция дыхания Кетамин1

Примечание. Взаимоотношение между рецептором, агонистом и клиническим эффектом на самом деле сложнее, чем показано в таблице. Например, пентазоцин является анта­гонистом μ-рецепторов, частичным агонистом χ-рецепторов и чистым агонистом σ-рецепторов.
1 Эндогенный опиоид.

Опиоиды вызывают незначительную седацию, но в клинике их применяют благодаря мощному аналгетическому эффекту. Фармакодинамические свойства опиоидов зависят от взаимодействия со специфическим рецептором, от степени сродства к рецептору и, наконец, от характера взаимодействия (есть активация или нет). Хотя с опиатными рецепторами связываются как агонисты, так и антагонисты, активировать рецепторы способны только агонисты. Агонисты-антагонисты (например, нальбуфин, налорфин, буторфанол и пентазоцин) являются препаратами, которые не одинаково влияют на разные типы опиатных рецепторов. «Чистый антагонист» опиатных рецепторовналоксон.

Эндорфины, энкефалины и динорфины — это эндогенные пептиды, которые связываются с опиатными рецепторами. Отличаются эти три семейства эндогенных опиоидов белками-предшественниками, анатомической локализацией и сродством к рецепторам.

Активация опиатного рецептора угнетает пресинаптическое высвобождение и постсинаптическое взаимодействие возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина и вещества P) ноцицептивных нейронов. На клеточном уровне этот эффект проявляется изменением проницаемости мембраны для ионов калия и кальция. При интратекальном или эпидуральном введении опиоидов передача болевого импульса блокируется на уровне задних рогов спинного мозга. В опиоидной аналгезии также играет роль модуляция нисходящих ингибирующих импульсов, поступающих из вокруг водопроводного серого вещества через ядро большого шва в задний рог спинного мозга. Опиоиды опосредуют большинство эффектов в ЦНС. Кроме того, опиатные рецепторы были обнаружены в соматических и симпатических периферических нервах.

Влияние структуры на активность

С опиатными рецепторами взаимодействуют значительно отличающиеся по своей структуре опиоиды. Тем не менее агонисты и антагонисты опиатных рецепторов имеют сходные по химической структуре участки. Небольшие изменения в структуре молекулы превращают агонист в антагонист. Левовращающие изомеры в общем случае имеют большую мощность, чем правовращающие.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. После в/м инъекции абсорбция морфина и меперидина протекает быстро и полностью, через 20-60 мин концентрация препаратов в плазме достигает своего пика. Фентанила цитрат полноценно всасывается через слизистую оболочку рта (фентаниловый «леденец»), позволяя добиться эффективной аналгезии и седации.

Низкая молекулярная масса и высокая жирорастворимость позволяют применять фентанил чрескожно (фентаниловый пластырь). Абсорбция фентанила определяется главным образом площадью поверхности пластыря, но может зависеть и от состояния кожи (например, от кровотока). Установка лекарственного резервуара в верхние слои кожи задерживает поступление фентанила в кровоток на несколько часов. Концентрация фентанила достигает плато через 14-24 ч после наложения пластыря и остается постоянной в течение 72 ч. Если пластырь слишком долго находится на коже, то после его удаления снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает много времени.

Б. Распределение. В таблице ниже представлены физические свойства опиоидов, которые влияют на их распределение и поглощение. Период полусуществования в фазе распределения у всех опиоидов очень короткий (5-20 мин). Из-за низкой растворимости в жирах морфин медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому начало его действия отсрочено, а длительность эффекта велика. Фентанил и суфентанил, наоборот, хорошо растворимы в жирах, действуют быстро и кратковременно. Интересно, что при струйном введении действие алфентанила по сравнению с действием фентанила наступает быстрее и длится меньше времени, несмотря на худшую растворимость в жирах.

Препарат

Неионизированная фракция

Связь с белками

Растворимость в жирах

Морфин

++

++

+

Меперидин

+

+++

++

Фентанил

+

+++

++++

Суфентанил

++

++++

++++

Алфентанил

++++

++++

+++

ТАБЛИЦА. Физические характеристики опиоидов, влияющие на распределение Примечание.Выраженность параметра:
+ — очень низкая; ++ — низкая; +++ — высокая; ++++ — очень высокая.

N.B. Высокая неионизированная фракция алфентанила при физиологическом рН и низкий объем распределения увеличивают количество препарата, доступного для связывания в головном мозге.

При введении низких доз опиоидов окончание эффекта обусловлено перераспределением, при введении высоких доз — биотрансформацией.

В. Биотрансформация. Биотрансформация современных опиоидов происходит главным образом в печени. Опиоиды имеют высокий уровень печеночной экстракции, поэтому их клиренс зависит от печеночного кровотока. Короткий период полусуществования алфентанила в фазе элиминации (1,5ч) обусловлен низким объемом распределения. Морфин вступает во взаимодействие с глюкуроновой кислотой, образуя морфин-3-глюкурониды и морфин-6-глюкурониды. Меперидин подвергается N-метилированию, в результате чего образуется нормеперидин, активный метаболит, который способен вызывать судороги. Конечные продукты метаболизма фентанила, суфентанила и алфентанила неактивны.

Уникальная эфирная структура ремифентанила, нового опиоида ультракороткого действия, обусловливает быстрый гидролиз препарата неспецифическими эстеразами в крови и тканях. Биотрансформация происходит так быстро и так полно, что длительность инфузии ремифентанила практически не влияет на скорость пробуждения (см. рисунок).

Рисунок. В отличие от других опиоидов после прекращения инфузии ремифентанила его концентрация в плазме очень быстро снижается на 50 %. Кроме того, время, в течение которого концентрация снижается вдвое, не зависит от длительности инфузии ремифентанила.

Отсутствие кумуляции препарата при неоднократном струйном введении и после длительной инфузии отличает ремифентанил от других опиоидов. Внепеченочный гидролиз делает безопасным применение ремифентанила при болезнях печени и почек.

Г. Экскреция. Конечные продукты биотрансформации морфина и меперидина выделяются в основном почками, менее 10 % препарата подвергаются экскреции с желчью. Так как 5-10 % морфина выделяются через почки в неизмененном виде, то почечная недостаточность пролонгирует действие морфина.

N.B. Накопление метаболитов морфина (морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид) при почечной недостаточности вызывает анестезию и депрессию дыхания, которые длятся несколько дней.

Морфин-6-глюкуронид — это более мощный и дольше действующий опиоид, чем морфин. Точно также при почечной недостаточности увеличивается риск развития токсических реакций при накоплении нормеперидина. Нормеперидин вызывает миоклоническую активность и судороги, которые не устраняются введением налоксона. Поздний вторичный пик концентрации фентанила в сыворотке возникает через 4 ч после последнего введения фентанила; он обусловлен энтерогепатической циркуляцией или мобилизацией препарата из депо. Метаболиты суфентанила выделяются с мочой и желчью.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Опиоиды не оказывают серьезного влияния на кровообращение. Меперидин увеличивает ЧСС (он структурно напоминает атропин), в то время как высокие дозы морфина, фентанила, суфентанила и алфентанила вызывают брадикардию, стимулируя блуждающий нерв. За исключением меперидина, опиоиды не угнетают сократимость миокарда. Тем не менее артериальное давление часто снижается в результате брадикардии, венодилатации и угнетения симпатических рефлексов. Более того, в ряде случаев меперидин и морфин вызывают высвобождение гистамина, что чревато снижением артериального давления и уменьшением ОПСС. Высвобождение гистамина можно нейтрализовать, если применять опиаты в виде медленной инфузии, поддерживать достаточный объем циркулирующей крови и предварительно назначить H1-и H2-антагонисты гистамина.

Опиоидная анестезия достаточно часто сопровождается интраоперационной артериальной гипертонией, особенно при использовании морфина и меперидина. Обычно гипертония обусловлена недостаточной глубиной анестезии и ее можно устранить с помощью вазодилататоров или ингаляционных анестетиков. Сочетанное применение опиоидов с другими анестетиками (например, сзакисью азота, бензодиазепинами, барбитуратами, ингаляционными анестетиками) вызывает значительную депрессию миокарда.

Б. Система дыхания. Опиоиды угнетают вентиляцию. Существенно снижается частота дыхания. PaCO2 в покое возрастает, реакция на гиперкапнию подавлена, что приводит к смещению кривой реакции CO2 вниз и вправо (см. рисунок ниже). Эти эффекты обусловлены влиянием опиатов на дыхательные центры ствола мозга.

Рисунок. Опиоиды вызывают депрессию дыхания.
На графике отображено, как морфина сульфат смещает кривую зависимости альвеолярной вентиля­ции от PaCO2 вниз и вправо.

Порог апноэ, т. е. максимальное PaCO2, при котором больной еще не начинает ды­шать самостоятельно, также возрастает, гипоксический драйв угнетается. Способствуя высвобождению гистамина, морфин и меперидин вызывают бронхоспазм у больных группы риска.

N.B. Опиоиды (особенно фентанил, суфентанил и алфентанил) способны вызыватьригидность грудной клетки, выраженностъ которой препятствует адекватной вентиляции.

Ригидность грудной клетки обусловлена центрально опосредованным сокращением мышц, чаще возникает после введения высоких доз опиоидов и устраняется с помощью миорелаксантов. Опиоиды эффективно устраняют бронхоконстрикцию, развившуюся в результате манипуляций на дыхательных путях (например, при интубации трахеи).

В. Центральная нервная система. Опиоиды оказывают самое различное влияние на мозговой кровоток и внутричерепное давление. В целом опиоиды снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты илибензодиазепины. Естественно, эти эффекты наблюдаются при поддержании нормокапнии с помощью ИВЛ. Некоторые авторы сообщают, что при опухолях мозга и черепно-мозговой травме в/в струйное введение опиоидов может вызывать незначительное и преходящее увеличение линейной скорости мозгового кровотока и повышение внутричерепного давления. Так как опиоиды, помимо этого, вызывают умеренное снижение среднего артериального давления, то возникающее уменьшение церебрального перфузионного давления может быть опасным при низкой растяжимости внутричерепной системы. Однако следует учесть, что внутричерепное давление только незначительно увеличивается при введении опиатов, но сильно и резко повышается во время интубации при недостаточной глубине анестезии. Влияние опиоидов на ЭЭГ незначительно, хотя высокие дозы вызывают медленную дельта-волновую активность. Высокие дозы фентанила в редких случаях могут вызывать судорожные припадки. Последний факт четко не установлен: возможно, во многих случаях за припадки принимали вызванную опиоидами выраженную мышечную ригидность.

Высокая частота проявления тошноты и рвоты обусловлена стимуляцией хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга. При неоднократном применении возникает физическая зависимость от опиоидов. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов для устранения сознания необходимы относительно высокие дозы опиоидов (см. таблицу ниже). Вне зависимости от дозы опиоиды не вызывают амнезии. Внутривенное применение опиоидов анестетиками. Относительная мощность фентанила, суфентанила и алфентанила относится как 1:9:1/7. более ста лет являлось основой лечения боли. В настоящее время эпидуральное и субдуральное введение опиоидов поистине революционизировало лечение болевых синдромов.

Препарат

Показания к применению

Путь введения

Дозы1

Морфин Премедикация В/м 0,05-0,2 мг/кг
Интраоперационная анестезия В/в 0,1-1 мг/кг
Послеоперационная аналгезия В/м 0,05-0,2 мг/кг
В/в 0,03-0,15 мг/кг
Меперидин Премедикация В/м 0,5-1 мг/кг
Интраоперационная анестезия В/в 2,5-5 мг/кг
Послеоперационная аналгезия В/м 0,5-1 мг/кг
В/в 0,2-0,5 мг/кг
Фентанил Интраоперационная анестезия В/в 2-150 мкг/кг
Послеоперационная аналгезия В/в 0,5-1,5 мкг/кг
Суфентанил Интраоперационная анестезия В/в 0,25-30 мкг/кг
Алфентанил Интраоперационная анестезия
Нагрузочная доза В/в 8-100 мкг/кг
Поддерживающая инфузия В/в 0,5-3 мкг/(кгхмин)

ТАБЛИЦА. Показания к применению и дозы опиоидов
1 Большой разброс дозы опиоидов отражает высокий терапевтический индекс и зависит от сочетания с другими

Г. Желудочно-кишечный тракт. Опиоиды угнетают перистальтику, что замедляет опорожнение желудка. Опиоиды вызывают спазм сфинктера Одди, что провоцирует желчную колику.

N.B. Спазм желчевыводящих путей, который может имитировать камень общего желчного протока на холангиограмме, эффективно устраняется с помощью налоксона — антагониста опиатных рецепторов.

Д. Эндокринная система. Стресс при хирургической операции увеличивает секрецию ряда гормонов, включая катехоламины, кортизол и антидиуретический гормон. Опиоиды блокируют выброс этих гормонов в большей степени, чем ингаляционные анестетики. Последнее особенно справедливо для таких мощных опиоидов, как фентанил, суфентанил и алфентанил. Уменьшение стрессовой реакции особенно благоприятно при ИБС.

Взаимодействие с лекарственными средствами

N.B. Сочетанное применение опиоидов, особенно меперидина, с ингибиторами МАО может вызвать остановку дыхания, артериальную гипертонию или гипотонию и гипертермию.

Причина этого неблагоприятного взаимодействия неизвестна.

Барбитураты, бензодиазепины и другие депрессанты ЦНС проявляют синергизм в отношении влияния опиатов на кровообращение, дыхание и сознание.

Семидневный курс лечения эритромицином замедляет биотрансформацию алфентанила (но не суфентанила), что вызывает пролонгированную седацию и депрессию дыхания.

Вы можете оставить комментарий, или ссылку на Ваш сайт.

Оставить комментарий